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Alpelisib 給藥減少了小鼠模型和患者的淋巴管畸形

2022-01-17 17:40:01

淋巴囊腫畸形是罕見的遺傳性疾病,主要是由于PIK3CA基因的體細(xì)胞功能獲得性突變所致。這些異?,F(xiàn)象經(jīng)常與疼痛、炎癥發(fā)作、美學(xué)畸形有關(guān),嚴(yán)重時還會危及生命。目前還沒有針對淋巴畸形患者的經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)療法。在這項概念驗證研究中,我們開發(fā)了一個與PIK3CA相關(guān)的淋巴畸形的遺傳小鼠模型,再現(xiàn)了人類疾病。利用這個模型,我們證明了阿普利西布(一種已獲批準(zhǔn)的PIK3CA腫瘤學(xué)藥理抑制劑)在預(yù)防淋巴畸形發(fā)生、改善淋巴異常和延長生存期方面的功效。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上,我們用alpelisib治療了6名顯示嚴(yán)重PIK3CA相關(guān)淋巴畸形的患者,包括3名兒童?;颊咭呀?jīng)用雷帕霉素、經(jīng)皮硬化劑和去勢手術(shù)治療未果。我們用磁共振成像(MRI)評估了每位患者的淋巴畸形體積。在這6名患者中,Alpelisib的服用與改善有關(guān)。以前難以治愈的血管畸形縮小了,疼痛和炎癥發(fā)作也減弱了。核磁共振成像顯示,使用阿貝利西布6個月后,淋巴畸形的中位體積減少了48%。在研究過程中,有兩名患者出現(xiàn)了可能與阿培利西布有關(guān)的不良事件,包括1級黏膜炎和腹瀉??傊?,這項研究支持將PIK3CA抑制作為PIK3CA相關(guān)淋巴畸形患者的一種有希望的治療策略。

在這項概念驗證研究中,我們建立了一個專門在淋巴組織中發(fā)生PIK3CA功能獲得性突變的小鼠模型,該模型再現(xiàn)了LM患者的表型。我們證明了在這個小鼠模型中使用alpelisib的靶向治療的療效,能夠延長生存期并改善淋巴異常。我們強(qiáng)調(diào)了alpelisib對于改善PI3KCA相關(guān)LM患者的潛力。

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目前已經(jīng)建立了一些LM的小鼠模型,但它們的特點(diǎn)都是溫和的表型。我們創(chuàng)建的PIK3CAVEGFR3-CreER小鼠模型再現(xiàn)了在患者身上觀察到的LM的特征,其嚴(yán)重程度不同,從全身淋巴異常到孤立的畸形。我們觀察到,每天用40毫克/公斤他莫昔芬的劑量連續(xù)五天治療的小鼠出現(xiàn)了全身淋巴異常,而用較低劑量[他莫昔芬(20毫克/公斤)連續(xù)五天]治療的小鼠的疾病進(jìn)展更快,具有囊性LMs的典型特征。與以前報道的模型相比,這種表型嚴(yán)重性的增加肯定是由我們使用的p110*突變體解釋的。這種突變體先前已被證明與在人類中觀察到的通常PI3KCA變體相比,能更有力地招募AKT/mTOR途徑。這個小鼠模型是探索小鼠LM的獨(dú)特工具。


值得注意的是,本研究中的不良事件發(fā)生率是中等的,有1級的口瘡和腹瀉,與以前的報告一致。一個可能的解釋是,與之前的癌癥研究相比,這里使用的alpelisib的劑量減少了。繼續(xù)評估長期結(jié)果將非常重要,特別是阿貝利西布對生長、青春期和生育的影響?,F(xiàn)在需要進(jìn)行前瞻性的臨床試驗,以適當(dāng)?shù)卦u估安全性和更嚴(yán)格地評估療效。


這項工作有幾個局限性。首先,原位雜交儀這項研究不是一項臨床試驗,而是一個單中心的經(jīng)驗。第二,患者的選擇可能有偏差,因為只有嚴(yán)重形式的LM患者接受了alpelisib的治療。第三,由于畸形的形狀和結(jié)構(gòu),它們的體積分析很復(fù)雜,必須有更合適的工具來分析它們以提高可重復(fù)性。


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