MAPK抑制劑組合前的抗PD-1/L1導(dǎo)入可提高抗腫瘤免疫力和療效

合理安排PD-1/L1和MAPK靶向療法的順序和組合，可能會克服先天和后天的抗性。由于MAPK抑制劑（MAPKi）的臨床獲益增加與之前的免疫檢查點(diǎn)治療有關(guān)，我們在BrafV600、Nras或Nf1突變驅(qū)動的黑色素瘤以及KrasG12C驅(qū)動的結(jié)直腸癌和胰腺癌的皮下小鼠模型中比較了順序和/或組合療法的功效。在MAPKi組合之前的抗PD-1/L1先導(dǎo)，通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的促炎癥極化和干擾素-γhi的克隆擴(kuò)張，以及高度表達(dá)激活基因的CD8+細(xì)胞毒性和增殖性（相對于CD4+調(diào)節(jié)性）T細(xì)胞，優(yōu)化反應(yīng)的持久性。由于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移（MBM）的治療抗性限制了患者的生存，我們證明在MAPKi聯(lián)合治療前進(jìn)行抗PD-1/L1治療可抑制MBM并提高小鼠生存率，在顱內(nèi)和顱外轉(zhuǎn)移部位都有強(qiáng)大的T細(xì)胞克隆擴(kuò)展。我們建議在MAPKi聯(lián)合治療前進(jìn)行簡短的抗PD-1/L1（±抗CTLA-4）用藥的臨床測試，以抑制治療性抵抗。

結(jié)論

聯(lián)合治療通常是一起啟動的。熒光原位雜交儀在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行序貫治療是否會提高抗腫瘤的療效，仍然沒有得到充分的探索。在此，我們發(fā)現(xiàn)，在MAPKi聯(lián)合治療前，僅對兩個劑量的抗PD-1/L1（±兩個劑量的抗CTLA-4，不進(jìn)一步用藥）進(jìn)行排序，可提高抗腫瘤免疫力和療效。

對這里進(jìn)行的和以前發(fā)表的用MAPKi治療的患者（BRAFV600MUT或NRASMUT黑色素瘤）的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)那些在MAPKi之前立即用ICT治療的患者從MAPKi中獲益增加。我們以前對BRAFV600MUT黑色素瘤患者的研究表明，抗腫瘤免疫可能是由MAPK靶向治療引起并調(diào)節(jié)其療效的關(guān)鍵因素，這些患者獲得的MAPKi抗性黑色素瘤顯示出免疫逃避的跡象?；谶@項(xiàng)研究，由抗PD-1/L1先導(dǎo)，然后MAPKi聯(lián)合組成的方案的卓越抗腫瘤活性與多種細(xì)胞類型正相關(guān)，包括M1樣TAMs、CD4+ Th1和CD8+ T細(xì)胞。因此，針對M2類TAMs和改善腫瘤特異性CD8+TC細(xì)胞的克隆擴(kuò)增和持久性的策略可能會進(jìn)一步改善所提出的序貫組合策略。

在這里，發(fā)現(xiàn)抗PD-1/L1先導(dǎo)，然后MAPKi組合可以提高小鼠的抗MBM活性（從而提高生存率），這具有直接的臨床意義。這種順序組合策略可能提出了一種替代抗PD-1+抗CTLA-4的組合信通技術(shù)的策略，該策略改善了抗PD-1單藥治療引起的抗MBM反應(yīng)。黑色素瘤有很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移傾向（40%-80%），這與不良的OS（中位數(shù)4-5個月）有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)往往是使用MAPKi的患者獲得性耐藥的初始部位（往往孤立存在，沒有顱外疾病進(jìn)展）。這里建立的實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移模型再現(xiàn)了MBM逃避MAPKi治療的傾向。重要的是，在加入MAPKi之前進(jìn)行抗PD-1/L1治療的排序?qū)е铝顺志玫目筂BM活性。這種好處可以通過使用抗PD-1/L1和抗CTLA-4（為避免增加毒性，抗CTLA-4用藥時間有限）來擴(kuò)大。

這里介紹的數(shù)據(jù)支持這樣的結(jié)論：抗PD-1/L1治療激發(fā)了更持久的MAPKi反應(yīng)，MAPKi組合有助于克服先天的抗PD-1/L1抵抗。這些發(fā)現(xiàn)促使我們設(shè)計(jì)并啟動了一項(xiàng)單點(diǎn)臨床試驗(yàn)，測試BRAFV600WT黑色素瘤患者對ICT表現(xiàn)出先天耐藥性的binimetinib加nivolumab的活性。這里的研究結(jié)果應(yīng)該集中在更大的努力上，以前瞻性地評估抗PD-1/L1藥物聯(lián)合BRAFi+MEKi或MEKi（分別用于BRAFV600MUT或BRAFV600WT黑色素瘤）的活性，此前ICT暴露在不同的預(yù)定時期，有或沒有ICT先天耐藥的客觀證據(jù)。此外，抗PD-1/L1+BRAFi+MEKi的三聯(lián)療法的好處，特別是在這里提出的順序組合方案的背景下，可能對有抗PD-1/L1經(jīng)驗(yàn)（相對于天真）的患者有臨床意義，盡管有ICT先天耐藥的客觀證據(jù)，以及對有癥狀或無癥狀的MBM患者。

本研究的一個局限性是，動物模型研究沒有解決在MAPKi聯(lián)合治療前延長抗PD-1/L1的引導(dǎo)期的影響。然而，這些體內(nèi)模型共同作為一個重要的平臺，用于比較和從機(jī)理上剖析替代的序貫組合方案，包括那些包括額外的靶向藥物。未來的研究需要確定功能靶點(diǎn)，以進(jìn)一步延長治療效果，并制定合理的高階組合用藥策略，以盡量減少毒性。